La polidatina y la nicotinamida rescatan el fenotipo celular de las enfermedades mitocondriales

Las enfermedades mitocondriales primarias son el resultado de mutaciones en los genes del ADN nuclear (ADNn) o del ADN mitocondrial (ADNmt), que codifican proteínas cruciales para la estructura o función mitocondrial. Dado que hay pocas terapias específicas disponibles para las enfermedades mitocondriales, se necesitan nuevos tratamientos para revertir la disfunción mitocondrial.

En este trabajo exploramos nuevas opciones terapéuticas en enfermedades mitocondriales utilizando fibroblastos y neuronas inducidas derivadas de pacientes con mutaciones en el gen GFM1 . Este gen codifica el factor de elongación de la traducción mitocondrial G1 esencial implicado en la síntesis de proteínas mitocondriales. Debido al grave defecto mitocondrial, los fibroblastos GFM1 mutantes no pueden sobrevivir en medio de galactosa, lo que los convierte en un modelo de detección ideal para probar la eficacia de compuestos farmacológicos. Descubrimos que la combinación de polidatina y nicotinamida permitió la supervivencia de fibroblastos GFM1 mutantes en medio de estrés. También demostramos que la polidatina y la nicotinamida regulaban positivamente la respuesta de la proteína desplegada mitocondrial (mtUPR), especialmente la vía SIRT3. La activación de mtUPR restauró parcialmente la síntesis y expresión de proteínas mitocondriales, así como mejoró la bioenergética celular.

Además, confirmamos el efecto positivo del tratamiento en neuronas inducidas por mutantes GFM1 obtenidas mediante reprogramación directa de fibroblastos de pacientes. En general, proporcionamos evidencia convincente de que la activación de mtUPR es una estrategia terapéutica prometedora para las mutaciones de GFM1 .